Moderna klasifikacija sindroma trovanja gljivama sa 14 kategorija.

Tekst je prenesen iz knjige Toksikologija gljiva Tomislava Luki?a u kojoj mo�ete prona?i vrlo detaljna obja�njenja gljiva koje uzrokuju ove sindrome uz slikovne i tabli?ne prikaze.

�

Trovanje gljivama se� javlja nakon konzumacije otrova koje u svome tijelu sintetiziraju gljive.� Otrovne vrste gljiva u pravilu ne sadr�e samo jednu,� nego vi�e tvari koji se mogu pona�ati kao otrovi pa je ovom ?injenicom samo prou?avanje toksi?nosti ote�ano. Ponekad toksini imaju sinergijski u?inak, a nedostatak eksperimentalnih uzoraka potrebnih za ovakva istra�ivanja je u principu malen pa su i sami znanstveni napori� �glede otkrivanja ?injenica� nedostatni i uglavnom zaka�njeli. Kod velikoga broja gljiva vrsta toksina koji uzrokuju simptome trovanja uop?e nije utvr?ena.� Upravo stoga se u toksikologiji gljiva znanstvena istra�ivanja najve?im dijelom temelje na: fiziolo�kim i klini?kim u?incima� kod ljudi, toksi?nosti na ciljane organe te vremenskom periodu pojave simptoma.� Mali broj gljiva, u odnosu na ukupan broj vrsta, uzrokuje trovanja, a jo� rje?e smrtne slu?ajeve. Ljudi mogu iz razli?itih razloga imati simptome trovanja i to zbog:

Sl.1Tricholoma equestre dokazana toksi?nost u posljednjih dvadeset godina

1. Uzimanja gljiva koje u svom plodnom tijelu sadr�e toksine

2. Konzumacije velikih koli?ina gljiva koje su te�ko probavljive

3. Imunolo�ke reakcije na gljive uzrokovane antigenom

4. Konzumacije gljiva koje s alkoholom etanolom nepovoljno djeluju na organizam

5. Simptoma koje uzrokuje psihi?ko stanje� ljudi koji si �umisle� kako su pojeli otrovne gljive

�

Dijagnoza trovanja gljivama temelji se prvenstveno na: anamnesti?kim podacima �(utvr?ivanje ostataka obroka kako bi se eventualno utvrdila vrsta gljiva), analizi� spora i kemijskoj analizi. Terapijske strategije� uklju?uju temeljnu detoksikaciju i to: izazvano povra?anje kako bi se izbacili neresorbirani dijelovi hrane koji sadr�e toksin, ispiranje �eluca, tretman aktivnim ugljenom te rijetko tretmani specifi?nim antidotom.

Upravo na temelju re?enog radi se klasifikacija trovanja i otrovnosti. �Stanoviti broj znanstvenika tijekom prvog desetlje?a 21. �stolje?a �objavio je kompresivne radove unutar kojih su obra?ene zabilje�ene intoksikacije u medicinskoj, toksikolo�koj� i mikolo�koj literaturi. Me?u znanstvenim radovima koji donose kompresivne podatke o intoksikacijama, najvi�e� �su ovdje kori�teni radovi Amerikanca� Beuga, Francuza Saviuca, �panjolskih znastvenika okupljenih oko� Benitez-Macias te grupe talijanskih� znanstvenika predvo?enih Soaveom¹⁴⁰. Ipak, okosnicu knjizi ?ine podaci iz �istra�ivanje jednoga od vode?ih svjetskih istra�iva?a Jamesa H. Diaza. Ovaj istra�iva? je� 2005. godine, nakon detaljnog istra�ivanja 28.018 slu?ajeva trovanja zabilje�enih� u znanstvenoj literaturi u razdoblju od 1951. do 2004., razvrstao trovanja gljivama� u 3 glavne kategorije, ovisno o vremenu pojavljivanja simptoma (koji �ukazuju na trovanje). U novoj klasifikaciji �govori o 14 sindroma trovanja gljivama koji su podijeljeni prema vremenu pojave sindroma i prema toksi?nosti na ciljane organe .

Kategorija ranih simptoma

Simptomi se obi?no pojavljuju unutar prvih 6 sati od konzumacije gljiva.

1. Periferna holinergi?ka neurotoksi?nost

�

Jedan od ranih sindroma trovanja je svakako muskarinski sindrom kojeg izazva toksin muskarin� (sadr�e ga gljive Amanita muscaria i Amanita pantherina). Iako mnoge vrste gljiva sadr�e ograni?ene koli?ine muscarina, gljive roda� Inocybe i Clitocybe te Mycena pura sadr�e koli?inu� muskarina koja uzrokuje akutni periferni holinergi?ki sindrom unutar 30 minuta do 2 sata od ingestije. Trovanje gljivama koje sadr�e muskarin� karakterizira znojenje, mokrenje, proljev, i povra?anje te jaki bolovi u trbuhu. Budu?i su toksi?nost i kobni ishodi rijetki, lije?enje muskarinskog otrovanja je primarno suportivno uz rehidraciju teku?inama i kontrolu sekrecije intravenskim atropinom od 0,01-0,02 mg/kg. Osim atropina, nama specifi?nih antidota za muskarinsko otrovanje niti postoje analiti?ke tehnike za identifikaciju muskarina u tjelesnim teku?inama.

2.Glutaminergi?na neurotoksi?nost

�

Nekoliko �arko obojenih (crvene, roza, zlatne, plavo-sive) Amanita gljiva ( A. muscaria, A. panterina) �zastupljenih u ilustriranim dje?jim knjigama ( A. muscaria u Alisi u zemlji ?udesa) su obi?no konzumirane od strane djece ili su uglavnom nagla�ene zbog njihovog halucinogenog �u?inka. Njihovi toksini su derivati isoksazola (iboteni?na kiselina i muscimol) i oni su odgovorni za stimulatorne i halucinogene u?inke tih gljiva. Iboteni?na kiselina strukturalno nalikuje glutaminskoj kiselini i mo�e stimulirati glutaminergi?ke receptore¹¹³. Muscimol nalikuje� gama-amino buteri?noj kiselini (GABA) i mo�e stimulirati GABA receptore. U vremena od 30 minuta do 2 sata nakon ingestije ve?e koli?ine tih supstanci kod odraslih se ljudi uo?avaju muscimol-posredovani u?inci preko GABA-receptora koji uklju?uju: vrtoglavicu, pospanost, delirium, disforiu i halucinacije. S druge strane, djeca kod ingestije gljiva koje sadr�e iboteni?nu kiselinu, imaju� primarno glutaminergi?ke ekscititatorne simptome.Ekscititatorne manifestacije intoksijacije iboteni?nom kiselinom se mogu otkloniti intravenskom aplikacijom benzodiazepina. Ekscititatorne manifestacije uklju?uju hiperaktivnost, hiperefleksiju, mioklonus i konvulzije. Lije?enje intoksikacija iboteni?nom kiselinom je suportivno, CNS toksi?nost je kratkog trajanja i� �kobni ishodi su rijetki.

3. Gyromitrin-inducirana epileptogena neurotoksi?nost

�

�La�na smr?ak, hr?ak� gljiva koja sadr�i giromitrin (Gyromitra brunnea, Gyromitra californica, G. esculenta, G infula, G. gigas) rijetko uzrokuje trovanje u Sjedinjenim Ameri?kim Dr�avama, ali ?esto u Europi i Skandinaviji, gdje se nerijetko �zamijeni za cijenjenu i jestivi smr?ak. Budu?i je giromitrin hidrosolubilan i visoko hlapiv spoj, kuhanje i produ�eno su�enje u?initi ?e tu gljivu jestivom.

Trovanje gljivama koje sadr�e giromitrin je karakterizirano glavoboljom koja sama prestaje, slabo�?u, mu?ninom, povra?anjem, gr?evima u trbuhu i proljevom unutar 4 � 6 h nakon ingestije. Nakon subakutnog nastupa GI toksi?nosti, rijetko se nastavlja epileptogena neurotoksi?nost s vrtoglavicim, delirijem, konvulzijama, stuporom i komom, (nagla�enije kod starijih ljudi koji su zbog tuberkuloze na terapiji ili profilaksi isoniazidom). Epileptogena neurotoksi?nost nastaje zbog metabolizma giromitrina (faza 1 hidrolize) u njegov primarni, neurotoksi?ni metabolit, monometilhdrazin, koji sli?no isoniazidu inhibira piridoksin,� sufaktor enzima dekarboksilaze glutaminske kiseline. Posljedica re?enog je smanjenje sinteze GABA-e, koja je centralni inhibitorni neurotransmiter.

Hepatocelularno o�te?enje (vjerojatno zbog formiranja slobodnih metilnih radikala) mo�e slijediti nakon konvulzija induciranih giromitrinom i manifestira se pove?anjem hepatalnih transaminaza i hiperglikemijom. Izme?u jednog i tri dana od dokaza hepatalnog o�te?enja, mo�e se javiti intravaskularna hemoliza s metemoglobinemiom, �to vjerojatno uvjetuje o�te?enje bubrega. Fulminantno jetreno zatajenje i smrt su rijetki nakon trovanja giromitrinom.

Iako nema specifi?nih dijagnosti?kih testova za intoksikacije �giromitrinom, kromatografijom i mas-spektrometrijom se mogu identificirati monometilhidrazine i njegovi neurotoksi?ni metaboliti⁵⁹.

Lije?enje trovanja giromitrinom uklju?uje inicijalnu GI dekontaminaciju s oralno apliciranim aktivnim ugljenom 1g/kg tj.,� �za kontrolu�� konvulzija daju se� intravenske doze benzodiazepina i ponavljane doze pyridoxima (25mg/kg), kao specifi?nog, monometilhidrazinskog antidota.

4. Halucinogena neurotoksi?nost

�

Akutni halucinogeni ili psilocin sindrom nalikuje lisergi?noj kiselini dietilamid (LSD) - induciranim halucinacijama i karakterizira �ga ataksija, halucinacija i hiperkineza. Mo�e biti uzrokovan ingestijom vi�e gljiva, koje sadr�e psilocobin, unutar nekoliko minuta od ingestije. ?este gljive koje sadr�e psilocibin su: Psilocybe cubensis, P. cyanescens, P. semilanceata, Conocybe cyanopus, Gymnopilus spectabilis i Psathyrella foenisecii. Gljive koje sadr�e psilocibin se ?esto uzgajaju kod ku?e (posebno Psilocybe cubensis) zbog njihovog halucinogenog u?inka. Psilocibin i njegov primarni metabolit psilocin su centralno djeluju?i indoli koji su stereokemijski �sli?ni LSD-u i serotoninu. Psilocibin mo�e djelovati kao serotoninski aginist i antagonist. Iako su halucinogeni u?inci gljiva koje sadr�e psilocibin kratkotrajni,� a smrtnost ��rijetka, bubre�no zatajenje, konvulzije i zastoj srca se mogu javiti nakon kombinirane ingestije gljiva s alkoholom ili drogama, kao i kod intravenskog davanja� ekstrakta halucinogenih gljiva. Mije�ane psilocibin intoksikacije su obi?no karakterizirane anaksiozno�?u, midriazom, tahikardijom, hipertenzijom, disforijom, halucinacijama, tremorom i diskinezijom. Neki autori sugeriraju kako je feniletilamin, simpatikomimetski amin odogovoran za adrenergi?ne nuspojave, posebno �za tahikardiju i hipertenziju, nakon ingestije Psilocybe gljjiva. Lije?enje trovanja halucinogenim gljivama je uglavnom suportivno (lije?enje s �benzodiazepinima za lije?enje mioklonusa, hiperkinezije i konvulzija).

5. Paxillus involutus imunohemoliti?ki sindrom

�

Paxillus sindrom je je rijetka i potencijalno kobna imunolo�ka reakcija koja� se javlja nakon konzumacije mnogih ?estih ali nejestivih vrsta gljiva (Paxillus involutus, Boletus luridus i Clitocybe claviceps). Paxillus sindrom se naj?e�?e javlja nakon opetovane ingestije gljive Paxillus involutus i karakteriziran je: �naglom mu?ninom, povra?anjem, bolom u epigastriju, i proljevom (od 30 minuta do 3 sata� nakon ingestije).

Akutna hemoliti?ka anemija s hemoglobinurijom, oligurijom, anurijom i akutnim bubre�nim zatajenjem zbog imunokompleks nefritisa mo�e nastupiti, vjerojatno posredovana� alergijskom reakcijom na ?esti antigenski protein involutin, koji se nalazi u gljivama roda Paxillus i Boletus. Lije?enje Paxillus sindroma je suportivno i uklju?uje hemoperfuziju ili hemodijalizu. Smrtni ishodi su rijetki¹¹⁵.

�

6. Alergi?ni pneumoni?ki sindrom (Licoperdonoza)

�

Likoperdonoza je akutni alergi?ki bronoalveolitis koji nije s vezan uz produkciju mikotoksina, kao u hemoragi?noj, pulmonalnoj stahibotriotoksikozi ili u sistemskoj mikozi (pulmonalna blastomikoza i histoplazmoza). Iako nije pravo trovanje nego akutni bronhopneumoni?ni sindrom, likoperdonoza mo�e nastupiti nakon namjerne ili akcidentalne inhalacije spora od Lycoperdon vrste� (uklju?uju?i L.gemmatum, L.perlatum., L. pyriforme).

Uz gljiva roda Lycoperdon spore cijeloga� niz gljiva mogu� izazvati alergijske simptome. Ovo se posebno odnosi na osobe koje su� du�i vremenski period izlo�ene inhalaciji tj. udisanju spora. Naj?e�?e alergije se javljaju kod radnika koji svoje radne zadatke obavljaju unutar prostora za poluindustrujsku i industrijsku proizvodnju gljiva. Njihov posao podrazumijeva� rukovanje kompostom, njegu, branje te su�enje gljiva. Za uzgoj gljiva potrebno je, a vezano uz za�titu radnika, sna�no provjetravanje prostora. Gljive sa sporama (koje se najvi�e proizvode u svijetu),� koje �mogu kod pojedinaca izazvati alergijske simptome su: Pleurotus ostreatus, Agaricus bisporus i Lentinus edodes.

Likoperdonoza je karakterizirana naglim nastupom mu?nine, povra?anja, i nazopharingitisa nakon kojeg unutar nekoliko dana slijedi� groznica, malaksalost, gu�enje i upalni pneumonitis s difuznim retikulonodalnim infiltratima na RTG plu?a. Pacijenti lije?eni steroidima i

antimikoticima (npr. amfotericin B), se uglavnom oporave bez kroni?nih brohopulmonalnih sekvela. Ponekad mo�e biti indicirana i arteficijelna ventilacija.

7. Disulfiramska reakcija

�

Mnoge vrste vrste Coprinusa, posebno Coprinopsis atramentaria, sadr�e koprin, aminokiselinski toksin koji inhibira acetaldehid dehidrogenazu i uzrokuje otrovanje acetaldehidom, disulfiramu sli?an efekt nakon ingestije alkohola koprinsko trovanje se obi?no vi?a kada se Coprinopsis atramentaria zamjeni za jestivu gljivu Coprinus commatus. Uzimanje alkohola i svje�eg ili termi?ki obra?enog Coprinopsis atramentaria ne rezultira u trenutnoj disulfiramskoj reakciji zbog odgo?ene inhibicije acetilaldehid-dehidrogenaze, nego se reakcija primje?uje u vremenskom rasponu od� 30 minuta do 2 sata� od ingestije. Istra�iva?i �pekuliraju kako je koprinski metabolit 1-aminociklopropanol (a ne koprin)� odgovoran za odgo?enu disulfiramu sli?nu reakciju. Uzimanje alkohola unutar 2h od ingestije gljiva koje sadr�e koprin� rezultirati ?e: �tahikardijom, crvenilom lica, dijaforezom (znojenjem), bolovima u prsima, mu?ninom i povra?anjem u mlazu, (sli?no akutnom infarktu srca). Akutni disulfiramski sindrom je kratkog trajanja (traje nekoliko sati), a lije?enje je u potpunosti suportivno s antiemeticima i rehidracijom. Kobni ishod, kao posljedica trovanja acetaldehidom je mogu?, ���i� rezultira tahiaritmijama i kardiovaskularnim kolapsom, ali je vrlo rijedak.

Gljive koje sadr�e koprin ili su poslije konzumacije i u�ivanja alkohola zabilje�eni disulfiramu sli?nu reakciju su: Coprinopsis atramentaria, Coprinus insignis, Coprinus erethistes, Coprinus quadrifidus, Coprinus variegates, Clitocybe clavipes, Laetiporus �sulphureus, Lepiota aspera,

Pholiota squamosa, Boletus luridus, Morchella spp., Tricholoma auratum, Verpa bohemica.

8. Op?a gastrointestinalna toksi?nost

�

Sindromi koji naj?e�?e upu?uju na trovanje gljivama (�irom svijeta) manifestiraju se: malaksalo�?u, epigastri?kom boli, mu?ninom, povra?anjem i proljevom. Simptomi se manifestiraju u rasponu od 30 minuta do 2 sata nakon ingestije �irokog spektra nejestivih gljiva i ?ak jestivih gljiva koje su nedavno propale u prirodi ili u trgovinama. Gljive koje sadr�e gastrointestinalne toksine dolaze iz nekoliko porodica koje uklju?uju: Boletus, Chlorophyllum, Entoloma, Lactarius, Omphalotus, Tricholoma te nekoliko pojedina?nih vrsta gljiva drugih rodova. GI toskini nisu pojedina?no identificirani, te nema op?eg zaklju?ka kako je definirani kemijski spoj uzrok intoksikacije. Ovakva spoznaja �navodi neke autore na spekulacije da je alergija ili malapsorpcija uzrok klini?kih manifestacija. Oporavak od pomenutih �simptoma obi?no je� brz (u vremenu od 6 do 24 sata), lije?enje je nespecifi?no i potpuno suportivno s antiemeticima i rehidracijom.

Kategorija kasnih simptoma

Znakovi i simptomi koji se po?inju javljati �??izme?u 6 i 24 sata nakon konzumacije

9. Amatoksinska hepatotoksi?nost

�

Trifazi?ni nastup (subakutna GI toksi?nost, nakon koje slijedi period la�nog oporavka i �naknadno dolazi do zatajenja jetre) je karakteristi?an za trovanja ciklopeptidom. Amanita phalloides se �smatra najotrovnijom gljivom koja sadr�i ciklopeptid, a nakon nje slijedi vrsta Galerina marginata. Najvi�e kobnih posljedica izazvanih trovanjem gljivama �irom svijeta uzrokovano je trovanjem gljivama koje sadr�e ciklopeptid iz 3 velike porodice. Me?utim, u isto?noj Europi je ustanovljeno� kako je izme?u 22 vrste amatoksi?nih gljiva ��Galerina sulcipes najotrovnija vrsta za ljude, a slijede� ju A. phaloides, A. virosa, G. marginata i L. brunneoincarnata. Ciklopeptidi su podijeljeni u tri klase visokomolekularnih peptida: amatoksine, phalotoksine i virotoksine. Amatoksini (posebno alfa-amanitin) su najtoksi?niji ciklopeptidi i mogu biti enterohepatalno recirkulirani. Amatoksini uzrokuju odgo?eno hepatorenalno zatajenje inaktivacijom RNA polimeraze i inhibicijom sinteze proteina. Amatoksine karakterizira ograni?eno vezanje za proteine, a eliminiraju se urinom, povra?enim sadr�ajem i stolicom.

Mogu biti detektirani u tjelesnim teku?inama i u hepatorenalnim uzorcima biopsija (kromatografijom, radioimunoesejom i imunosorbent esejom (enzyme-linked)). Falotoksini, naro?ito faloidin, su brzo djeluju?i toskini koji se slabo apsorbiraju i uzrokuju subakutnu GI toksi?nost reduciraju?i integritet stani?nih membrana. Za virotoksine nije implicirana toksi?nost kod ljudi.

Kao �to je spomenuto, trovanje ciklopeptidom se mo�e podijeliti u tri faze:

• Faza 1: javlja �se 6 - 24h (ponegdje se spominje i 5 h) nakon ingestije gljiva i predstavlja nespecifi?no faloidinom posredovan toksidrom. Karakteriziran je mu?ninom, povra?anjem,� gr?evima i vodenastim proljevom koji opona�a trovanje hranom, �upu?uje na koleru ili virusni gastroenteritis.
• faza 2: karakterizira ju privremeno klini?ko pobolj�anje s odgo?enim, asimptomatskim porastom jetrenih enzima 18-36 h nakon ingestije. Pacijenti u fazi 2 trovanja mogu biti otpu�teni ku?i, da bi se nakon 2 - 6 dana od ingestije gljiva, vratili sa �uticom i hepatorenalnim zatajenjem.
• Faza 3: karakterizira ju� te�ki gastoenteritis, povi�eni jetreni enzimi i znaci jetrenog, bubre�nog i ?esto pankreasnog zatajenja. Bez intenzivnog lije?enja, koje ?esto uklju?uje i transplantaciju jetre, faza 3 mo�e dovesti do smrti unutar tjedan dana od ingestije. Iako se pacijenti otrovani vrstom Galerina obi?no oporave nakon gastrointestinalne faze I , trovanja amatoksinom nakon ingestije Lepiota mo�e biti sli?no intoxikciji s A. phalloides i rezultirati tako?er� fulminantnim hepatitisom, zatajenjem jetre i smr?u. Ramirez i sur. su obznanili 1993. ishod pra?enja 10 pacijenata koji su se intoksicirali gljivama roda Lepiota. 7 pacijenata je pojelo gljivu� Lepiota helveola, a 3 pacijenta su pojela gljivu Lepiota brunneoincarnata. Od tih 10 pacijenata, 5 se� oporavilo nakon gastrointestinalne faze I, a 5 je razvilo jetrenu insuficijenciju. Od 5 pacijenata s jetrenim o�te?enjem, 3 su razvila fulminantni hepatitis a 2� pacijenta su su umrla u ARDS-u. Kod� pacijenta s fulminantnim hepatitisom (koji je pre�ivio),� razvio je kroni?ni aktivni hepatitis godinu dana nakon Lepiota intoksikacije. Kod pet od osam pre�ivjelih razvila se� kroni?na, mje�ana polineuropatija unutar �jedne godine od intoksikacije gljivama roda Lepiota. Autori su zaklju?ili �kako je transplantacija jetre mogla sprije?iti 2 smrtna slu?aja uzrokovana zatajenjem jetre (s ARDS-om) i slu?aj kroni?nog aktivnog hepatitisa nakon intoksikacije gljivama roda Lepiota.
• 
• Sl.2 Amanita phaloides najtoksi?nija gljiva na�ih krajeva

Budu?i je ve?ina pacijenata hospitalizirana nakon trovanja amatoksinom zbog gastrointestinalnih simptoma, gastri?na dekontaminacija (lava�a) se pokazala slabo korisna 6h poslije intoksikacije¹²¹. Vi�ekratne doze aktivnog ugljena ( 1gr/kg inicijalno, nakon toga 0,5 gr/kg ) administriranog oralno ili kroz gastri?ku sondu u �3 dana postingestije i intenzivno lije?enje (koje uklju?uje resustitaciju teku?inom i mogu?u jetrenu transplantaciju) ostaje standard lije?enja trovanja amatoksinom, ipak i mnoge netestirane i nedokazene metode �koriste se ve? dugi niz godina. Iako nisu specifi?ni antidoti, tiokti?ka kiselina (lovac slobodnih radikala), benzil penicilin (penicilin G), silibinin, N-acetylcystein, (NAC), i cimetidin koristili su se u farmakolo�kom lije?enju amatoksinske intoksikacije (s razli?itim uspjehom). U metaanalizi 2108 bolesnika hospitaliziranih u Sjevernoj Americi i Europi� zbog lije?enja intoksikacije amatoksinom, Enjalbert i suradnici nagla�avaju� kako je �benzil-penicilin sam ili u kombinaciji s drugim navedenim medikamentima bio naj?e�?e upotrebljavana kemoterapija, ali s malom u?inkovito�?u. Za razliku od tiokti?ne kiseline,� benzil-penicilin i silibinin su pokazali nekakvu hepatalnu za�titu na mi�jem modelu. I cimetidin je pokazao hepatoprotekciju inhibicijom cytochrome P450 metabolizma amatoksina ali ne falotoksina. Preporu?en od europskih stru?njaka kao siguran i u?inkovit, intravenski benzil-penicilin, 1 milion jedinica/kg/dan, mo�e pomaknuti amanitin od albumina, blokirati njegovo primanje u hepatocite i prevenirati vezanje amanitina na inhibiraju?u RNA polimerazu II. Silibinin, extrakt iz Silybum marianum, mo�e blokirati mjesta vezanja na stani?noj membrani i hepatocelularnu penetraciju ako se daje prva 3 dana postingestijski. Trenutna preporuka za lije?enje silibininom uklju?uje intravensku dozu zasi?enja od 5mg/kg administriranu kroz 1h, nakon koje slijedi doza odr�avanja u kontinuiranoj infuziji od 20mg/kg/dan kroz tri dana� od amatoksinske intoksikacije. Budu?i amatoksini, sli?no acetminofenu, prolaze hepati?ku biotransformaciju u glutation-vezaju?e, slobodno radikalne metabolite. NAC kao glutation-prekurzor je u po?etku tretiran kao mogu?i u?inkoviti antidot za trovanje amanitinom. Iako NAC pru�a efektivnu hepatoprotekciju kod trovanja acetaminofenom, samo u jednoj seriji trovanja amanitinom je dokazana njegova u?inkovitost¹⁵⁵.

Plazmafereza, hemofiltracija, hemoperfuzija i hemodijaliza tako?er se nisu pokazale u?inkovite u reverziji te�kog hepatalnog zatajenja u fazi 3 trovanja ciklopeptidom. Iako je ekstrakorporalna bioarteficijela jetra bila uspje�na u reverziji hepatalnog zatajenja u trovanju acetaminofenom, nije jo� testirana u ciklopeptidskom otrovanju kod ljudi, ali vjerojatno (op.a) mo�e slu�iti kao premosnica prema hepatalnoj transplantaciji. Iako se potraga za specifi?nim antidotom amatoksina nastavlja, svaki pacijent koji u anamnezi ima konzumaciju gljiva i laboratorijske i klini?ke znakove koji su suspektni na trovanje amatoksinom iz gljiva roda Amanita, Galerina i Lepiota, mora biti inicijalno lije?en vi�ekratnim davanjem aktivnog ugljena i suportivnom terapijom i neodlo�no premje�ten u referalni trasplantacijski centar zbog intenzivnog lije?enja¹⁶³.

�

�

10. Ubrzano bubre�no zatajenje

�

Navedeni sindrom nastaje ingestijom gljiva Amanita proxima i A. smithiana (?esta u SAD-u) koje sadr�e nefrotoksin �alenic norleucin�. Veoma je ?esta �(u SAD-u) zamjena A. proxima za jestivu A. ovoidae i otrovna A. smithiana za jestivu � gljivu matsutake� Tricholoma magnivalere. Vremenski period intoksinacije je ��od� 30 minuta do 12 sati. Rani simptomi (od strane GI trakta) su: pomanjkanje apetita, malaksalost, mu?nina, povra?anje, abdominalni gr?evi, proljev, preznojavanje i vrtoglavica. Nakon toga, odnosno, unutar nekoliko dana od ingestije, slijedi citoliti?ki hepatitis i zatajenje burega. Lije?enje:� trovanja s A. proxima i A. smithiana je primarno suportivno i uklju?uje GI dekontaminaciju aktivnim ugljenom. Kod ve?ine bolesnika �potrebno je provesti hemodijalizu, ali� je u okviru 3 tjedna vidljiv oporavak� jetrene i� bubre�ne funkcije, bez posljedica za o�te?ene funkcije. Kombinacija GI toksi?nosti i renalne insuficijencije nakon ingestije gljiva mora klini?arima skrenuti pozornost na mogu?nost intoksikacije s A. proxima u Europi ili A. smithiana u SAD-u.

�

�

Kategorija odgo?enih simptoma

Simptomi se pojavljuju �za vi�e od �24 sata poslije konzumacije.

11. Odgo?eno bubre�no zatajenje

�

Ve?ina gljiva porodice� Cortinarius sadr�i vrlo razli?ite koli?ine orelanina (nefrotoksi?ni bipiridin N-oxida), orelinina i orelina. Sva tri kemijska spoja su dokazana u plodnim tijelima gljiva roda Cortiunarius. Orelanin inhibira sintezu proteina, generira nastajanje slobodnih radikala kisika i uzrokuje tubulointersticijski nefritis. U SAD-u� naj?e�?a je intoksikacija� s vrstom C. rainerensis, dok je u Europi naj?e�?a intoksikacija sa C. orellanus i C. speciosissimus. Rod Cortinarius raste u �umovitim i planinskim regijama s umjerenom klimom u podru?jima Australije, Europe, Sjeverne Amerike i Velike Britanije). Osobe intoksicirane gljivama roda Cortinarius imaju: anoreksiju, glavobolju, mu?ninu, povra?anje, gastritis i groznicu u periodu od 24 do 36 sati od ingestije. Oliguri?no renalno zatajenje (zbog insterticijskog nefritisa i nekroze tubula) s kasnijom fibrozom razviti ?e se, u ve?ini slu?ajeva, u danima, odnosno tjednima nakon ingestije. Iako se ve?ina pacijenata� oporavi do gotovo normalne renalne funkcije, ipak kod 40 - 60% pacijenata otrovanih gljivama roda Cortinarius mo�e se razviti kroni?no renalno zatajenje i tada je nu�na hemodijaliza ili bubre�na transplantacija. 1957. god. je objavljeno⁶⁶ kako su u Poljskoj� 102 pacijenta otrovana orelaninom nakon konzumiranja gljiva Cortinarius orellanus, a evidentirano je 11 smrtnih slu?ajeva, odnosno, stopa mortaliteta je 11%. 1990. god. 26 pacijenata¹³⁵ u Francuskoj je hospitalizirano na 10 - 12 dana zbog trovanja gljivama C. orellanus. 12 pacijenata je imalo klini?ku sliku akutnog tubulointersticijskog nefritisa i akutnog renalnog zatajenja, od ?ega je za 8 pacijenata bila nu�na hemodijaliza, dok je kod 14 pacijenata renalna funkcija bila uredna iako je 12 od njih imalo inicijalno leukocituriju. Incidencija zavr�nog stadija zatajenja bubrega koje zahtijeva hemodijalizu i posljedi?no transplantaciju bubrega je bila oko 8%, sli?no stopi smrtnosti od 11% (prema Grzymali u Poljskoj u doba prije transplantacije bubrega). 2001. god.� 90 pacijenata� je hospitalizirano zbog trovanja gljivama Cortinarius. Pojavila se� akutne renalna insuficijencija s progresijom ka kroni?nom bubre�nom zatajenju kod �gotovo polovice pacijenata, od ?ega je oko 70% imalo potrebu za intermitentnom hemodijalizom ili transplantacijom bubrega. 1995. god. 22 pacijenta� su lije?ena zbog trovanja gljivama roda� Cortinarius u �vedskoj 1979. - 1993. g., a kod 9 od 22 pacijenta (41%)� �se razvila kroni?na renalna insuficijencija s , odnosno bila je nu�na hemodijaliza ili transplantacija bubrega.

Iako je orelanin mogu?e otkriti tankoslojnom kromatografijom na biopsijama bubrega i mjesecima nakon trovanja gljivama roda Cortinarius, ne postoje specifi?ni laboratorijski testovi kojima bi se mogao predvidjeti ishod trovanja tim gljivama. Samo vrijeme pojavnosti GI toksi?nosti i nakon toga nefrotoksi?nosti mogu pomo?i lije?nicima da razlikuju trovanja gljivama A. smithiana od trovanja gljivama roda Cortinarius. Pojava GI toksi?nosti unutar 6 sati pra?ena pojavom subakutne nefrotoksi?nosti unutar 24 � 36 h govori u prilog trovanju A. smitihianom. Subakutna GI toksi?nost unutar 24 � 36 h pra?ena pojavom nefrotoksi?nosti tek nakon nekoliko dana (5 - 8 dana), govori u prilog trovanju gljivama roda Cortinarius.

U metaanalizi na uzorku od 245 pacijenata od kojih je 90 detaljno obra?eno, opisana su� glavna klini?ka i histopatolo�ka obilje�ja trovanja orelaninom nakon konzumiranja gljiva roda Cortinarius. Ve?ina je pacijenata, uklju?enih u studiju iz: Poljske (n=135), Francuske (n=45), �vedske (n=26) i Austrije (n=16), te iz jo� nekoliko zemalja zapadne Europe. Stru?njaci su kod 90 pacijenata uspjeli izolirati specifi?ne vrste iz roda Cortinarius, �to je uklju?ivalo: Cortinarius orellanus kod 58.9% pacijenata, Cortinarius speciosissimus kod 20% pacijenata, Cortinarius splendens henrici kod 15.6% pacijenata, Cortinarius cinnamomeus kod 1.1% pacijenata te nespecificirane gljive roda� Cortinarius kod 5.6% pacijenata. Srednje vrijeme do pojave simptoma, uglavnom GI problema,� bilo �je 3 dana.� U prerenalnoj fazi, povra?anje je bilo prisutno kod 62.7% od 82 pacijenta, polidipsija kod 45.8%, i abdominalna bol kod 24.1% pacijenata. �Renalnu fazu trovanja orelaninom, koja ima srednje vrijeme odgode po?etka od 5 do 8 dana kod svih pacijenata, karakterizira prisutnost leukociturije kod 50% od 62 pacijenta, hematurije kod 45.2%, proteinurije kod 30.6%, te leukocitoze kod 17.7% pacijenata. Histopatolo�ka obilje�ja na biopsijama bubrega u po?etnoj fazi sa srednjim postkonzumacijskim vremenom od 25 dana jesu: tubularna o�te?enja (lezije, nekroze, atrofije) kod 77.8%, inflamatorni infiltrati kod 69.4%, intersticijski edem kod 55.6% te fibroza kod 38.9% .⁵⁷

Kod 20% pacijenata su bili izra�eni neuromuskularni simptomi i to prije renalne faze, a uklju?ivali su: parestezije ekstremiteta, gr?eve u mi�i?ima i mialgije. Iako ne postoje izvje�taji o laboratorijskim nalazima (povi�ena razina kreatinin fosfokinaze (CPK) u serumu) koji bi govorili u prilog rabdomiolize kod pacijenata otrovanih gljivama roda� Cortinarius, neuromi�i?ni simptomi u prerenalnoj fazi bi mogli opona�ati klini?ku sliku trovanja gljivama Tricholoma equestre ili Russula subnigricans pra?enu mialgijom i rabdomiolizom. Ishod terapije za 62 pacijenta s akutnim zatajenjem bubrega rezultirao je: od 32 pacijenta s kroni?nim bubre�nim zatajenjem ve?ina njih, odnosno 69% imala je potrebu za hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom, a za njih 12 (od pomenutog broja) bila ne nu�na transplantacija bubrega. Od 90 slu?ajeva trovanja gljivama Cortinarius, njih pet zavr�ilo je smr?u, odnosno stopa mortaliteta je bila 5.6% .

Rana terapija nakon poznate konzumacije gljiva roda� Cortinarius bi trebala uklju?ivati neposredno pra�njenje �eluca i dekontaminaciju GI trakta s aktivnim ugljenom (za kojeg nije dokazano da apsorbira ni orelin niti orelanin). Rana sekundarna dekontaminacija bilo plazmaferezom ili hemoperfuzijom se tako?er nije pokazala korisnom u uklanjanju orelanina i prevenciji bubre�nog zatajenja nakon ingestije gljiva Cortinarius. Terapijski tijek� nakon trovanja pomenutim gljivama bi morao uklju?ivati hemoperfuziju zbog renalne insuficijencije, hemodijalizu ili peritonejsku dijalizu zbog akutnog bubre�nog zatajenja te kroni?nu hemodijalizu ili transplantaciju bubrega (zbog kroni?nog bubre�nog zatajenja). Transplantaciji bubrega ne bi trebalo pristupiti u preranoj fazi bolesti, jer se potpuni oporavak bubre�ne funkcije mo�e o?ekivati kod 40 - 60% pacijenata otrovanih gljivama roda Cortinarius. Srednje vrijeme do transplantacije bubrega je bilo 10 mjeseci (raspon 6 - 30 mjeseci).

12. Odgo?eno zatajenje centralnog �iv?anog sustava

�

U Njema?koj, 1990. god.� kod troje su� ljudi, 24 sata nakon ingestije gljiva Hapalopilus rutilans, uo?ene promjene: �oslabljeni vid, somnolencija, slabost i reducirani mi�i?ni tonus. Laboratorijski nalazi su ukazivali na poreme?aj elektrolita i hepatorenalnu insuficijenciju. 1998. god., Kraft i suradnici su u Njema?koj, provode?i istra�ivanja na glodavcima,� identificirali polipori?nu kiselinu, inhibitor dihidroortoat dehidrogenaze kao toksi?nu komponentu u gljivama Hapalopilus rutilans. �takori su razvili smanjenu lokomotornu aktivnost, smanjen vidni odgovor (stereopsija), disbalans elektrolita i hepatorenalno zatajenje unutar >24h od administriranja polipori?ne kiseline, sa svim simptomima i laboratorijskim parametrima sli?im simptomima� troje otrovanih pacijenata. Terapija trovanja Hapalopilus gljivama je suportivna: do �est sati od ingestije terapija podrazumijeva �elu?anu dekontaminaciju i orogastri?nu lava�u, s vi�estrukim dozama aktivnog ugljena, nadoknadom teku?ine i elektrolita i kratkotrajnom hemoperfuzijom, peritonejskom dijalizom ili hemodijalizom (zbog akutnog bubre�nog zatajenja).

13. Odgo?ena miotoksi?nost sa naknadnom rabdiomiolizom

�

Izme?u 1992. god. �i 2003. god., 12 pacijenata u jugoisto?noj Francuskoj (Bordeaux) �po�alilo se na umor, mi�i?nu slabost i proksimalnu mialgiju 24-72h nakon konzumiranja najmanje tri kuhana obroka jestivih �utih gljiva Tricholoma equestre. U sljede?a ?etiri dana, kod svih pacijenata pogor�alo se stanje: �poja?ana je slabost, posebno u kvadricepsima, te eritem lica, mu?nine bez povra?anja i diaforeza bez groznice. Svi su pacijenti hospitalizirani i imali su znakove te�ke rabdomiolize s maksimalnim serumskim razinama CPK od 22067 i.j./L kod �ena (n=7) i 34786 i.j./L kod mu�karaca (n=5) . Elektromiografija je pokazala ozljede mi�i?a bez ozljeda perifernih �ivaca, a biopsije mi�i?a kvadricepsa su pokazivale stalna mi�i?na o�te?enja. 2002. god. su u Poljskoj prijavljena jo� dva slu?aja trovanja gljivama T. equestre pra?ena rabdomiolizom. Pojava odgo?ene rabdomiolize s akutnom renalnom insuficijencijom kod najte�e otrovanih pacijenata je tako?er prijavljena u Tajvanu 2001. god. nakon ingestije gljiva Russula subnigricans.

�

Troje pacijenata u Francuskoj je umrlo, usprkos intenzivnom lije?enju koje je uklju?ivalo veno-vensku hemofiltraciju, nakon �to su razvili te�ku hipertermiju (do 42�C), dispneju u mirovanju, akutni miokarditis i pro�irenje QRS kompleksa bez te�ke acidoze. Na obdukcijskim su ispitivanjima prona?ena o�te?enja miokarda sli?na o�te?enjima popre?no-prugaste muskulature kod 1 pacijenta i o�te?enja bubrega kod 1 pacijenta, ali nisu na?ena o�te?enja jetre. Kod devetoro pre�ivjelih pacijenata su se nalazi CPK normalizirali unutar 2 tjedna, ali je mi�i?na slabost perzistirala jo� nekoliko tjedana. Francuski istra�iva?i su kasnije uspjeli dokazati povi�ene razine CPK i sli?nu mi�i?nu slabost i miopatske lezije kod mi�eva koji su primali ekvivalentne doze ekstrakta T. equestre. Iako je �uti pigment T. equestre izoliran kao i jo� neki metaboliti razli?itih gljiva roda Tricholoma, ostaje jo� uvijek neotkrivena toksi?na komponenta T. equestre.

�

Subakutni nastup umora i mi�i?ne slabosti s laganim poreme?ajima GI trakta nakon konzumacije �utih gljiva, trebao bi upu?ivati na sumnju trovanja gljivama T. equestre. Svi bi bolesnici trebali biti hospitalizirani zbog lije?enja, monitoriranja razina CPK u serumu te forsiranja alkali?ne diureze (zbog za�tite bubrega od mioglobinurije).

�

U Francuskoj, slu?aj trovanja �dvanaestero ljudi ��gljivom T. equestre je poseban zbog:

a)����� visoke stope smrtnosti od 25%,

b)����� pojave jedinstvenog nastupa miotoksi?nosti pra?enog rabdomiolizom bez povra?anja, te�ke GI toksi?nosti ili hepatorenalnog zatajenja i

c)����� uklju?ivanja� popularnih, jestivih gljiva koje su postale visoko toksi?ne nakon kuhanja i ponavljanih konzumacija.

Zaklju?no, niti jednu samoniklu, odnosno neuzgojenu gljivu, ne bi trebalo jesti sirovu ili konzumirati kao glavno jelo u ve?im koli?inama. ?ak i neke jestive gljive, poput smr?ku sli?ne Verpa bohemica, mogu kuhane uzrokovati GI toksi?nost, osobito pri konzumaciji ve?ih koli?ina.

�

�

14.Eritromelalgia

�

Eritromelalgija je bolno, periferno upalno stanje koje karakterizira: intenzivna �are?a bol, crvenilo i otok �aka i stopala, �i ovo stanje se poja?ava� toplinom �a olak�ava hladno?om. Privremena eritromelalgija mo�e usljediti nakon oralne administracije konzumacije nekih lijekova (bromokriptin, verapamil, �nifedipin). Patohistolo�ki pregled ko�e kod lijekovima inducirane eritromelalgie �otkriva perivaskularnu infiltraciju mononuklearima i dominantan perivaskularni ko�ni edem bez vaskulitisa. U Japanu, 1918. god. Ichimura je prvi opisao eritromelalgiju uzrokovanu gljivama, nastalu 3 dana nakon uzimanja gljive Clitocybe acromelalga (koja sli?i cijenjenoj, jestivoj gljivi Lepista inversa). U 2001. godini, Saviuc i suradnici� opisali su (na primjeru sedam pacijenata) eritromelalgiju uzrokovanu gljivama nastalu unutar 7 dana od ingestije Clitocybe amoenolens (koja sli?i jestivoj gljivi Lepista inversa i Clitocybe gibba), na visoravnima alpske Francuske. Svi pacijenti iz Francuske s eritromelalgijom imali su �are?u bol, parestezije, uko?enost� i crvenkasti edem prstiju� s ne�to �irenja prema proksimalno unutar 1 dana od ingestije gljiva. Nema pridru�ene GI toksi?nosti a serumski elektroliti i jetreni enzimi ostaju normalni. U ve?ini slu?ajeva bol se pogor�ava no?u, intenzivirana je toplinom, a pobolj�anja se osjete potapanjem u hladnu vodu. Iako je oporavak vidljiv uglavnom unutar 8 dana pa i do 5 mjeseci bez rezidualnih u?inaka, jedan pacijent u Francuskoj je razvio �rovovsko� stopalo, zbog produ�ene imerzije u ledenoj vodi a trpio je i kontinuirane parestezije u oba stopala kroz 3 godine. Uzrokom ove toksikacije smatra se akromeali?na kiselina uz sinergijsko djelovanje kaini?ne i domoi?ne kiseline. U C. amoenolensu su ustanovljene velike koli?ine ovoga kemijskoga spoja.

Lije?enje eritromelalgije je u potpunosti suportivno i uklju?uje ASA-u, opioide i adjuvantnu terapiju koja uklju?uju clonazepam i clomipramin. To?an toksokinetski mehanizam ostaje nejasan, mogu?i mehanizam je� aktivacija perifernih, glutaminskih receptora za bol s akromeli?kom kiselinom. Clitocybe amoenolens nije �iroko poznata niti prou?avana gljiva.

Tekst je prenesen iz knjige Toksikologija gljiva Tomislava Luki?a

�